Microaula em Método CELULA • Prévia Aberta

<p>No cenário da imunologia clínica e oncoimunologia moderna, os receptores de checkpoint imunológico representam o divisor de águas entre a imunovigilância eficaz e a tolerância patológica permissiva. Pesquisadores de bancada e médicos translacionais deparam-se diariamente com o desafio de compreender a heterogeneidade fenotípica dos linfócitos T exaustos infiltrantes de tecidos inflamados e microambientes tumorais, onde múltiplos receptores inibitórios são co-expressos de forma redundante, limitando o sucesso dos inibidores clássicos anti-PD-1 e demandando combinações sinérgicas inovadoras.</p>

Analisamos detalhadamente a biologia estrutural e os mecanismos de transdução de sinal dos checkpoints inibitórios clássicos e de nova geração. Exploramos a via CTLA-4 (CD152), seu papel na fase de indução da resposta imune em órgãos linfoides secundários competindo com o receptor co-estimulatório CD28 pelas moléculas co-estimulatórias CD80 (B7-1) e CD86 (B7-2) com afinidade até 100 vezes superior, mediando endocitose transendocítica mediada por clatrina. Dissecamos o eixo PD-1 (CD279) e seus ligantes PD-L1 (B7-H1, CD274) e PD-L2 (B7-DC, CD273), demonstrando como a fosforilação dos motivos ITIM e ITSM citoplasmáticos de PD-1 recruta a fosfatase SHP-2, desfosforilando a quinase ZAP70 e a cadeia CD3-zeta do complexo TCR, suprimindo as cascatas PI3K-Akt e RAS-MEK-ERK. Investigamos a biologia dos checkpoints de vanguarda: LAG-3 (que se liga com alta afinidade ao MHC de classe II), TIM-3 (interagindo com galectina-9 e fosfatidilserina), TIGIT (competindo com CD226 por CD155/PVR) e VISTA....