Microaula em Método CELULA • Prévia Aberta

<p>A introdução de células T geneticamente modificadas expressando receptores quiméricos de antígeno (células CAR-T) transformou de forma radical o tratamento de neoplasias hematológicas e inaugurou a era da medicina celular viva. No entanto, a translação para tumores sólidos, a necessidade de produtos celulares alogênicos &#x27;off-the-shelf&#x27; e a prevenção de toxicidades potencialmente fatais, como a Síndrome de Liberação de Citocinas (CRS) e a Síndrome de Neurotoxicidade Associada a Células Efetoras Imunes (ICANS), impõem desafios imensos que exigem engenharia molecular de altíssima sofisticação.</p>

Dissecamos a evolução estrutural e molecular dos receptores quiméricos de antígeno desde a 1ª geração (apenas cadeia de sinalização CD3-zeta intracelular) até as gerações modernas. Analisamos detalhadamente a 2ª e 3ª gerações, que incorporaram um ou dois domínios co-estimulatórios (CD28 para cinética rápida de ativação ou 4-1BB/CD137 para persistência celular prolongada e biogênese mitocondrial). Exploramos a 4ª geração de CARs (denominados TRUCKs - T cells Redirected for Universal Cytokine Killing), equipados com cassetes de expressão induzível por NFAT para liberação local de IL-12, IL-18 ou IL-7/CCL19 no estroma imunossupressor, e a 5ª geração, que incorpora receptores truncados de IL-2R-beta para sinalização intracelular via JAK-STAT3/5 antígeno-dependente. Investigamos os vetores lentivirais de transferência gênica de 3ª geração e as plataformas de edição gênica CRISPR/Cas9 para nocaute multiplexado do gene TRAC (eliminando a cadeia alfa do TCR nativo para prevenir doença do en...