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Imunologia Fundamental, Resposta Imune e Imunopatologia

Fundamentos da Imunologia: Mecanismos Celulares, Resposta Imune e Imunopatologia

Formação acadêmica e clínica aprofundada nos princípios fundamentais da Imunologia Moderna, estruturada a partir dos conceitos essenciais estabelecidos pelos grandes tratados da área (Abbas, Janeway, Roitt). O curso capacita estudantes e profissionais das ciências biomédicas e da saúde a compreenderem a organização anatômica, celular e molecular do sistema imune humano, diferenciando com precisão os mecanismos da imunidade inata e adaptativa. O currículo cobre desde a barreira física e biológica de mucosas e pele, o reconhecimento de PAMPs e DAMPs por Receptores de Reconhecimento de Padrão (TLRs de membrana e endossomais, receptores NOD-like e a ativação do inflamassoma NLRP3 com secreção de IL-1\beta e IL-18), a fagocitose com explosão oxidativa por NADPH oxidase e NETose por neutrófilos; a bioquímica do Sistema Complemento em suas três vias de ativação (Clássica, Alternativa e das Lectinas MBL), com formação das C3/C5 convertases, geração de anafilatoxinas (C3a e C5a), opsonização por C3b e montagem do Complexo de Ataque à Membrana (MAC C5b-9), além das proteínas reguladoras de superfície (CD55 e CD59) e a cascata de rolamento e transmigração leucocitária mediada por selectinas e integrinas; a genética, estrutura e polimorfismo do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC de Classe I e II no locus HLA), o processamento antigênico citosólico (via proteassoma/TAP-1/2) e endocítico (via cadeia invariante/HLA-DM), e o fenômeno de apresentação cruzada por células dendríticas; a ontogenia de linfócitos T no timo com seleção positiva e negativa (tolerância central mediada pelo gene AIRE), a sinapse imunológica com os três sinais de ativação e a diferenciação funcional em linhagens efetoras CD4+ (Th1, Th2, Th17, Tfh e Treg) e CD8+ citotóxicos com liberação polarizada de grânulos de perforina e granzimas; o desenvolvimento de linfócitos B na medula óssea, a arquitetura do centro germinativo com hipermutação somática mediada por AID, maturação de afinidade e troca de isotipo de imunoglobulinas (IgM, IgD, IgG, IgA e IgE) e diferenciação em plasmócitos de longa sobrevida e células B de memória; culminando na imunopatologia clínica com o desdobramento das quatro classes de reações de hipersensibilidade de Gell e Coombs (Tipo I IgE-mediada, Tipo II citotóxica dependente de anticorpos, Tipo III por imunocomplexos circulantes e Tipo IV tardia mediada por células), a etiologia e quebra de tolerância nas doenças autoimunes, o panorama das imunodeficiências primárias e secundárias (HIV/AIDS) e os fundamentos racionais do desenvolvimento de vacinas e imunoterapia.

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Jornada da trilha

Células de aprendizagem

1

Fundamentos da Imunidade Inata, Barreiras Biológicas e Receptores PRRs/TLRs

Estudo minucioso dos fundamentos da defesa inata do hospedeiro humano e da organização estrutural dos órgãos linfoides. Distinção conceitual entre imunidade inata (resposta rápida, germinativa, sem memória clássica) e imunidade adaptativa (altamente específica, clonal, com recombinação somática e memória duradoura). Anatomia do sistema imune: órgãos linfoides primários (medula óssea para hematopoiese e linfopoiese B; timo para maturação T) e secundários (linfonodos, baço e Tecido Linfoide Associado a Mucosas - MALT). Barreiras anatômicas, físico-químicas e microbiológicas: integridade do epitélio estratificado, muco e batimento ciliar, pH ácido gástrico, peptídeos antimicrobianos (defensinas e catelicidinas) e a microbiota comensal competitiva. As células efetoras da imunidade inata: neutrófilos e sua cinética de mobilização medular, macrófagos teciduais (M1 pró-inflamatórios induzidos por IFN-\gamma e LPS vs. M2 anti-inflamatórios/reparadores induzidos por IL-4/IL-13), células dendríticas convencionais e plasmocitoides (a ponte vital entre imunidade inata e adaptativa), mastócitos, basófilos e eosinófilos. Receptores de Reconhecimento de Padrão (PRRs): Receptores Toll-Like (TLRs da superfície celular: TLR1, TLR2, TLR4 com CD14/MD-2 para reconhecimento de LPS, TLR5 para flagelina e TLR6; e TLRs endossomais para ácidos nucleicos: TLR3 para dsRNA viral, TLR7 e TLR8 para ssRNA e TLR9 para DNA hipometilado rico em ilhas CpG). Vias de transdução de sinal intracelular dependentes de MyD88 e TRIF, culminando na translocação nuclear de NF-\kappa B e fatores de resposta a interferon (IRF3 e IRF7). Receptores citosólicos NOD-like (NLRs) e a montagem do complexo multiproteico do Inflamassoma (NLRP3, proteína adaptadora ASC e pró-caspase-1), mediando a clivagem enzimática e secreção ativa das citocinas pirogênicas e pró-inflamatórias IL-1\beta e IL-18 e morte celular por piroptose mediada por gasdermina D. Mecanismos de destruição microbiana intracelular: fagocitose, fusão fagolisossômica, explosão oxidativa gerada pelo complexo da enzima NADPH oxidase (formação de ânion superóxido $O_2^{\bullet-}$, peróxido de hidrogênio $H_2O_2$ e ácido hipocloroso $HOCl$ via mieloperoxidase) e síntese de óxido nítrico por iNOS. Mecanismos extracelulares de morte: formação de Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos (NETs) através do processo de NETose.

10h
2

O Sistema Complemento, Vias de Ativação, Mediadores Inflamatórios e Migração Leucocitária

Estudo aprofundado dos mediadores solúveis da inflamação aguda, da bioquímica do Sistema Complemento e da dinâmica endotelial do recrutamento leucocitário. A cascata do Sistema Complemento: mais de trinta proteínas plasmáticas e de membrana que operam como uma cascata enzimática pró-enzimática rigorosamente regulada. As três vias de ativação: 1) Via Clássica: deflagrada pela ligação de anticorpos (IgM pentamérica ou IgG em múltiplos subtipos) ao antígeno de superfície, permitindo a ancoragem da molécula C1q associada ao heterodímero catalítico C1r-C1s, que cliva proteoliticamente C4 (em C4a e C4b) e C2 (em C2a e C2b) para formar a enzima C3 convertase clássica (C4b2a); 2) Via das Lectinas: iniciada pelo reconhecimento de resíduos terminais de manose ou fucose na parede microbiana pela Lectina de Ligação à Manose (MBL) ou ficolinas, que ativam as serina-proteases associadas à MBL (MASP-1 e MASP-2), clivando C4 e C2 para gerar a idêntica C3 convertase (C4b2a); 3) Via Alternativa: rota filogeneticamente antiga que opera por hidrólise espontânea basal contínua de C3 no plasma (*tick-over* de C3 gerando $C3(H_2O)$), ligação do Fator B, clivagem pelo Fator D e estabilização pela properdina (Fator P) na superfície de patógenos desprovidos de ácido siálico, gerando a C3 convertase alternativa (C3bBb). Convergência na clivagem maciça de C3 em C3a (anafilatoxina) e C3b (opsonina de ligação covalente via ligação éster tioéster reativa). Formação das C5 convertases (C4b2a3b na clássica/lectinas e C3bBb3b na alternativa), clivando C5 em C5a e C5b. Montagem da fase lítica terminal: a molécula C5b ancorada recruta sucessivamente C6, C7, C8 e 10 a 16 moléculas de C9, que se polimerizam formando o canal transmembrana cilíndrico do Complexo de Ataque à Membrana (MAC - C5b-9), induzindo influxo descontrolado de água e íons e lise celular coloidosmótica. Mecanismos reguladores do complemento: Inibidor de C1 (C1-INH, cuja deficiência causa angioedema hereditário), Fator H e Fator I (inativação de C3b em iC3b), Proteína Cofatora de Membrana (CD46/MCP), Fator Acelerador de Decaimento (CD55/DAF, que dissocia convertases) e Protectina (CD59, que inibe a polimerização terminal de C9 prevenindo a lise autóloga; defeito na âncora GPI causa hemoglobinúria paroxística noturna). Dinâmica da migração leucocitária: a cascata de adesão endotelial com rolamento mediado por selectinas (Selectina E e P no endotélio inflamado ligando-se a carboidratos sialil-Lewis X em neutrófilos; Selectina L em leucócitos), ativação quimiotática por CXCL8 e C5a, adesão firme e estiramento mediados por integrinas de alta afinidade (LFA-1 e Mac-1 ativadas ligando-se a ICAM-1 endotelial) e transmigração endotelial ou diapedese através de PECAM-1 (CD31).

10h
3

Processamento e Apresentação de Antígenos, Biologia do MHC e Apresentação Cruzada

Estudo minucioso dos fundamentos genéticos, estruturais e bioquímicos do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC em mamíferos, denominado complexo HLA no genoma humano) e das vias de processamento e apresentação de peptídeos antigênicos para linfócitos T. A genética do locus HLA humano no cromossomo 6: região de Classe I (genes clássicos altamente polimórficos HLA-A, HLA-B e HLA-C), região de Classe II (pares de genes para as cadeias alfa e beta de HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR) e região de Classe III (genes para componentes do complemento C2, C4, Fator B e citocinas TNF-$\alpha$ e linfotoxina). Conceito genético de herança codominante e polimorfismo extremo: centenas de alelos distintos presentes na população humana, concentrados especialmente nos resíduos que revestem a fenda de ligação ao peptídeo, garantindo a capacidade da espécie de responder a uma diversidade virtualmente ilimitada de patógenos. Arquitetura estrutural das moléculas de MHC: a) Molécula de MHC de Classe I: composta por uma cadeia pesada polimórfica $\alpha$ (com domínios $\alpha_1, \alpha_2, \alpha_3$) ancorada à membrana, associada de forma não covalente à cadeia invariante solúvel $\beta_2$-microglobulina (codificada no cromossomo 15); sua fenda de ligação é fechada em ambas as extremidades, acomodando estritamente peptídeos curtos de 8 a 10 aminoácidos; expressa universalmente em quase todas as células nucleadas do organismo; b) Molécula de MHC de Classe II: composta por duas cadeias transmembrana polimórficas (cadeia $\alpha$ com domínios $\alpha_1, \alpha_2$ e cadeia $\beta$ com domínios $\beta_1, \beta_2$); sua fenda de ligação é aberta em ambas as extremidades, permitindo a ancoragem de peptídeos maiores de 13 a 25 aminoácidos; sua expressão basal é restrita às Células Apresentadoras de Antígenos Profissionais (APCs: células dendríticas, macrófagos e linfócitos B). A Via Citosólica / Endógena de Processamento Antigênico (associada ao MHC Classe I): antígenos intracelulares (proteínas virais sintetizadas no citoplasma ou proteínas aberrantes tumorais) são marcados por ubiquitina e degradados pelo complexo proteassomal (ou imunoproteassoma induzido por IFN-$\gamma$); os peptídeos gerados são translocados ativamente para a luz do retículo endoplasmático rugoso pelo Transportador Associado ao Processamento Antigênico (TAP-1 e TAP-2 dependente de ATP); no lúmen do retículo, a cadeia pesada $\alpha$ do MHC I é montada com auxílio de chaperonas (calnexina, calreticulina, ERp57) e acoplada ao TAP através da tapasina; após o encaixe estável do peptídeo antigênico na fenda, o complexo ternário (MHC-I / $\beta_2$m / Peptídeo) transita pelo complexo de Golgi e é exposto na superfície para reconhecimento por linfócitos T CD8+. A Via Endocítica / Exógena de Processamento Antigênico (associada ao MHC Classe II): antígenos extracelulares são capturados por endocitose, pinocitose ou fagocitose por APCs e direcionados a endossomos que se acidificam progressivamente; proteases ácidas (catepsinas) degradam as proteínas em fragmentos peptídicos; simultaneamente, no retículo endoplasmático, as cadeias $\alpha$ e $\beta$ do MHC II são sintetizadas e sua fenda é protegida pela Cadeia Invariante (Ii), que impede a ligação promíscua de peptídeos endógenos e direciona o complexo aos endossomos tardios (compartimento MIIC); nos endossomos, a cadeia Ii é clivada enzimaticamente restando apenas um pequeno peptídeo ocupando a fenda, denominado CLIP (*Class II-associated Invariant Chain Peptide*); a molécula acessória não polimórfica HLA-DM catalisa a remoção de CLIP e estabiliza o MHC II até que um peptídeo antigênico de alta afinidade se encaixe na fenda; o complexo estável pMHC-II migra para a membrana plasmática para ser apresentado a linfócitos T auxiliares CD4+. O mecanismo especial da Apresentação Cruzada (*Cross-presentation*): capacidade exclusiva de células dendríticas convencionais (especialmente a linhagem cDC1 dependente do fator Batf3) de capturar antígenos exógenos (como restos celulares de células infectadas por vírus ou células neoplásicas) e desviar esses peptídeos para a via do MHC Classe I citosólico, viabilizando o *priming* inicial e a geração de respostas citotóxicas por linfócitos T CD8+ virgens contra patógenos que não infectam diretamente a célula dendrítica.

10h
4

Ontogenia Tímica, Ativação de Linfócitos T, Perfis Efetores (Th1/Th2/Th17/Treg) e Citotoxicidade CTL

Estudo aprofundado da biologia do linfócito T: desde sua diferenciação ontogenética intratímica, seleção de repertório e estabelecimento da tolerância central até os mecanismos moleculares de ativação periférica, diferenciação em subpopulações de células T helper (Th1, Th2, Th17, Tfh e Treg) e funções citotóxicas mediadas por CTLs CD8+. A ontogenia tímica dos linfócitos T: progenitores linfoides originários da medula óssea chegam ao timo como timócitos duplo-negativos (DN: CD4- CD8-); nos estágios DN1 a DN4 ocorre o rearranjo somático dos genes que codificam a cadeia $\beta$ do TCR através das enzimas RAG-1 e RAG-2 e a enzima TdT; a expressão com sucesso do pré-TCR (cadeia $\beta$ pareada com a proteína invariante pT$\alpha$) gera sinais de sobrevivência e proliferação, induzindo a co-expressão de CD4 e CD8 (timócitos duplo-positivos - DP: CD4+ CD8+); no córtex tímico ocorre a recombinação dos segmentos da cadeia $\alpha$ do TCR e o processo de Seleção Positiva: timócitos cujos receptores interagem com afinidade moderada com moléculas de MHC próprio expressas em células epiteliais corticais tímicas (cTECs) recebem sinais de sobrevida e diferenciam-se em timócitos simples-positivos (SP: CD4+ ou CD8+, dependendo de terem reconhecido MHC II ou MHC I); timócitos sem afinidade morrem por negligência (mais de 90% das células geradas); na medula tímica, os timócitos simples-positivos enfrentam a Seleção Negativa (tolerância central): células epiteliais medulares tímicas (mTECs) expressam o fator de transcrição mestre AIRE (*Autoimmune Regulator*), que transcreve de forma promíscua milhares de antígenos específicos de tecidos periféricos (como insulina, tiroglobulina e proteínas da mielina); timócitos com afinidade excessivamente alta contra esses autoantígenos sofrem apoptose clonal imediata, prevenindo o escape de clones autorreativos para a circulação sistêmica. A Sinapse Imunológica e o modelo dos Três Sinais de ativação de linfócitos T virgens na periferia: Sinal 1 (especificidade): reconhecimento do complexo peptídeo-MHC pelo TCR, auxiliado pelos co-receptores CD4 (que se liga ao domínio $\beta_2$ do MHC II) ou CD8 (que se liga ao domínio $\alpha_3$ do MHC I), ativando as caudas citoplasmáticas de CD3 e cadeias $\zeta$ com motivos ITAMs via quinases Lck e ZAP-70; Sinal 2 (co-estimulação para sobrevivência): interação essencial entre a molécula CD28 do linfócito T e as moléculas co-estimuladoras B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) expressas na APC madura; a ausência do Sinal 2 induz anergia clonal (inativação funcional permanente) ou apoptose; receptores inibitórios homólogos competem por B7 para atuar como pontos de checagem imune (*immune checkpoints*): CTLA-4 (de altíssima afinidade, expressa após ativação e constitutivamente em Tregs) e PD-1 (ligando-se a PD-L1 em células inflamatórias ou neoplásicas para inibir a fosforilação); Sinal 3 (direcionamento funcional): o perfil de citocinas polares solúveis presentes no microambiente durante a sinapse determina a polarização transcricional do linfócito T helper CD4+: 1) Perfil Th1: induzido por IL-12 e IFN-$\gamma$, mediado pelo fator de transcrição T-bet; secreta massivamente IFN-$\gamma$ e TNF-$\alpha$; ativa macrófagos para destruição de patógenos intracelulares (bactérias e protozoários como *Mycobacterium tuberculosis* e *Leishmania*); 2) Perfil Th2: induzido por IL-4, mediado pelo fator de transcrição GATA-3; secreta IL-4 (induz troca de classe para IgE), IL-5 (recrutamento e ativação de eosinófilos) e IL-13 (hipersecreção de muco e peristaltismo intestinal); orquestra a defesa contra infecções por helmintos e parasitas multicelulares e patogênese de alergias; 3) Perfil Th17: induzido pela combinação de TGF-$\beta$, IL-6, IL-1 e IL-23, dependente do fator ROR$\gamma$t; secreta IL-17A, IL-17F e IL-22; induz o recrutamento massivo de neutrófilos e a produção de peptídeos antimicrobianos pelos epitélios, vital para a contenção de bactérias extracelulares e fungos (*Candida albicans*), associado a doenças autoimunes inflamatórias; 4) Perfil Tfh (T follicular helper): induzido por IL-6 e IL-21, governado por Bcl-6 e marcado por CXCR5; migra para os folículos linfoides para instruir as células B no centro germinativo; 5) Linfócitos T Reguladores (Tregs): marcados constitutivamente por CD4, CD25 e o fator de transcrição FoxP3; exercem supressão imunológica através da secreção de citocinas anti-inflamatórias (IL-10 e TGF-$\beta$), consumo de IL-2 por afinidade extrema e expressão contínua de CTLA-4. Mecanismos citotóxicos executores dos Linfócitos T CD8+ CTLs: adesão específica ao alvo via TCR/MHC-I, polarização do citoesqueleto com redirecionamento do complexo de Golgi e exocitose direcionada de grânulos citotóxicos contendo a proteína formadora de poros Perforina e serina-proteases Granzimas (especialmente Granzima B, que cliva a pro-caspase-3 e a proteína Bid, deflagrando a cascata apoptótica mitocondrial dependente de citocromo c na célula-alvo); via citotóxica acessória mediada pelo ligante Fas (FasL) expresso no CTL ligando-se ao receptor de morte Fas (CD95) no alvo, ativando a caspase-8 diretamente.

10h
5

Linfócitos B, Resposta Humoral, Maturação no Centro Germinativo, Isotipos e Memória

Estudo minucioso da imunidade humoral mediada por Linfócitos B: ontogenia celular, estrutura e genética das imunoglobulinas, a complexa arquitetura e dinâmica funcional dos centros germinativos e os mecanismos de maturação de afinidade, recombinação de troca de isotipo (CSR) e diferenciação terminal em plasmócitos secretores e células B de memória. A ontogenia dos linfócitos B na medula óssea: estágios pró-B e pré-B com recombinação sequencial dos segmentos gênicos V, D e J da cadeia pesada de imunoglobulina ($IgH$) catalisada pelas recombinases RAG-1 e RAG-2; teste funcional da cadeia pesada $\mu$ montada com uma cadeia leve substituta invariante (VpreB e $\lambda5$) formando o complexo pré-BCR associado às moléculas sinalizadoras transmembrana Ig$\alpha$ (CD79a) e Ig$\beta$ (CD79b); recombinação posterior dos loci da cadeia leve (primeiro $\kappa$, depois $\lambda$ caso haja insucesso); expressão na superfície de IgM monomérica de membrana (linfócito B imaturo); testes de tolerância central na medula óssea: autoantígenos multivalentes ligam-se fortemente ao BCR induzindo seleção negativa por apoptose clonal, anergia ou Edição de Receptor (processo singular de reativação das enzimas RAG para novo rearranjo no locus da cadeia leve); linfócitos B imaturos que superam a tolerância co-expressam IgM e IgD na superfície por splicing alternativo de RNA e migram para o baço e linfonodos como linfócitos B maduros virgens (*naive*). A estrutura química tridimensional dos anticorpos: moléculas monoméricas em forma de Y compostas por duas cadeias pesadas idênticas ($H$) e duas cadeias leves idênticas ($L$) unidas por pontes dissulfeto; divisão funcional em fragmento Fab (*Fragment antigen-binding*, contendo as regiões variáveis $V_H$ e $V_L$ e as Regiões Determinantes de Complementaridade CDR1, CDR2 e CDR3 que compõem o parátopo específico de encaixe com o epítopo antigênico) e fragmento Fc (*Fragment crystallizable*, composto pelas regiões constantes $C_H2, C_H3$ e $C_H4$, responsável pelas funções efetoras biológicas: fixação de C1q do complemento e ligação a receptores Fc$\gamma$R, Fc$\alpha$R e Fc$\varepsilon$R em células fagocíticas e inflamatórias). As cinco classes e isotipos de anticorpos: 1) IgM: monômero de membrana no BCR e pentâmero solúvel de alta avidez unido por cadeia J na circulação, primeiro anticorpo produzido na resposta primária e potente fixador da via clássica do complemento; 2) IgD: expressa quase que exclusivamente na membrana de células B virgens como receptor; 3) IgG: principal imunoglobulina do plasma (75% a 80% do total) com quatro subclasses (IgG1 a IgG4); meia-vida prolongada de 21 a 28 dias garantida pela reciclagem endossomal mediada pelo receptor Fc neonatal (FcRn); única imunoglobulina que atravessa a barreira placentária materna conferindo imunidade passiva natural ao feto; atua em opsonização para fagocitose, neutralização de toxinas e vírus, e Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos (ADCC) mediada por células NK via Fc$\gamma$RIII (CD16); 4) IgA: monômero no soro e dímero unido por cadeia J e Componente Secretor nas mucosas (saliva, lágrimas, leite materno e secreções gastrointestinais e respiratórias), proporcionando imunidade neutralizante estéril de barreira sem deflagrar inflamação tecidual lítica; 5) IgE: concentração sérica basal vestigial; liga-se com altíssima afinidade ao receptor Fc$\varepsilon$RI em mastócitos e basófilos teciduais, atuando como gatilho imediato de desgranulação de histamina na presença do antígeno alergênico e imunidade contra helmintos. Respostas humorais T-independentes (antígenos polissacarídicos bacterianos multivalentes com entrecruzamento de múltiplos BCRs, gerando anticorpos de baixa afinidade, estritamente IgM, sem centro germinativo e sem memória clássica) vs. Respostas T-dependentes (antígenos proteicos processados que exigem interação cooperativa física entre linfócito B e linfócito T follicular helper - Tfh via ligante CD40L ligando-se ao receptor CD40 na célula B). A dinâmica do Centro Germinativo nos folículos linfoides: migração de células B ativadas e formação da Zona Escura (proliferação intensa de centroblastos e ação da enzima Desaminase de Citidina Induzida por Ativação - AID, que introduz mutações pontuais aleatórias nas regiões variáveis dos genes de imunoglobulinas através do processo de Hipermutação Somática) e migração para a Zona Clara (onde os centrócitos mutados competem por antígenos retidos em Células Dendríticas Foliculares - FDCs; centrócitos cujos receptores adquiriram maior afinidade recebem sinais de sobrevivência dos linfócitos Tfh, promovendo a Maturação de Afinidade do anticorpo); sob influência de citocinas Tfh (IFN-$\gamma$, IL-4, TGF-$\beta$), a enzima AID catalisa a Recombinação de Troca de Classe (CSR), trocando a porção constante $C_\mu$ por $C_\gamma, C_\alpha$ ou $C_\varepsilon$ sem alterar o parátopo antigênico da região variável; diferenciação final em plasmócitos de longa sobrevida na medula óssea e células B de memória periféricas com resposta secundária caracterizada por menor período de latência, títulos muito superiores e anticorpos IgG/IgA de altíssima afinidade.

10h
6

Imunopatologia Clínica: Hipersensibilidades (Gell & Coombs), Autoimunidade e Vacinologia

Estudo minucioso e integrado da imunopatologia clínica: os quatro tipos clássicos de reações de hipersensibilidade de Gell e Coombs, os mecanismos moleculares de quebra de tolerância imunológica e etiopatogenia de doenças autoimunes, o espectro clínico das imunodeficiências congênitas e adquiridas, e os princípios científicos da vacinologia moderna e imunoprofilaxia. Classificação das Reações de Hipersensibilidade de Gell e Coombs: 1) Hipersensibilidade do Tipo I (Imediata / Atópica / IgE-mediada): exposição inicial a alérgenos induz resposta Th2 com secreção de IL-4 e síntese de IgE específica; a IgE fixa-se com altíssima afinidade aos receptores Fc$\varepsilon$RI em mastócitos perivasculares e basófilos teciduais (*fase de sensibilização*); reexposição ao alérgeno provoca o entrecruzamento imediato de moléculas adjacentes de IgE ligadas à membrana celular, deflagrando a liberação explosiva em minutos de mediadores pré-formados (histamina, heparina, proteases neutras) e mediadores neoformados em horas (prostaglandina $PGD_2$, leucotrienos $LTC_4, LTD_4, LTE_4$ com potente broncoconstrição e hipersecreção de muco, e citocinas inflamatórias TNF-$\alpha$, IL-4, IL-5); manifestações clínicas: rinite alérgica, asma atópica, urticária aguda e o choque anafilático sistêmico potencialmente fatal; 2) Hipersensibilidade do Tipo II (Citotóxica Mediada por Anticorpos IgG ou IgM direcionados a antígenos celulares ou de matriz tecidual): mecanismos de lesão tecidual: a) Lise mediada por ativação da via clássica do complemento (ex.: reações transfusionais hemolíticas ABO imediatas e eritroblastose fetal por incompatibilidade Rh); b) Opsonização e fagocitose mediada por receptores Fc$\gamma$R em macrófagos esplênicos (ex.: anemia hemolítica autoimune e trombocitopenia imune); c) Lesão tecidual inflamatória por recrutamento de neutrófilos com liberação de enzimas lisossômicas (ex.: Síndrome de Goodpasture com anticorpos anti-colágeno tipo IV em membrana basal glomerular e alveolar); d) Disfunção celular mediada por anticorpos funcionais sem necrose lítica (ex.: Doença de Graves, onde anticorpos anti-receptor de TSH mimetizam o hormônio provocando hipertireoidismo; e Miastenia Gravis, onde anticorpos anti-receptor nicotínico de acetilcolina bloqueiam a transmissão na placa motora neuromuscular); 3) Hipersensibilidade do Tipo III (Mediadas por Deposição de Imunocomplexos Solúveis Circulantes): formação de complexos antígeno-anticorpo (geralmente IgG) em excesso moderado de antígeno que não são depurados eficientemente pelo sistema reticuloendotelial do fígado e baço; os imunocomplexos circulantes precipitam nas paredes de capilares de microcirculação de alta pressão e filtração (glomérulos renais, sinóvia articular, pele e endotélio vascular em geral); a deposição fixa e ativa a via clássica do complemento, gerando C3a e C5a que recrutam neutrófilos em massa; os neutrófilos liberam enzimas proteolíticas e radicais livres provocando vasculite necrosante com necrose fibrinoide, glomerulonefrite e artrite (exemplos clássicos: Lúpus Eritematoso Sistêmico, Glomerulonefrite Pós-Estreptocócica e Doença do Soro); 4) Hipersensibilidade do Tipo IV (Tardia / Celular / Mediada por Linfócitos T): processo inflamatório que atinge pico clínico entre 24 e 72 horas após o contato com o antígeno, independendo inteiramente de anticorpos séricos; mediada por linfócitos T CD4+ Th1/Th17 sensibilizados que liberam massivamente IFN-$\gamma$ e TNF-$\alpha$, ativando macrófagos com formação de inflamação granulomatosa crônica (ex.: teste tuberculínico PPD, granulomas na tuberculose e hanseníase, esclerose múltipla e artrite reumatoide) ou por linfócitos T CD8+ CTLs que promovem citotoxicidade direta contra ceratinócitos e células teciduais (ex.: Dermatite de Contato por níquel ou hera venenosa, e Diabetes Mellitus Tipo 1 com destruição de células $\beta$ pancreáticas). Autoimunidade e Quebra da Autotolerância: falha na tolerância central tímica/medular combinada à falha na tolerância periférica (disfunção de células Treg, polimorfismos nos genes HLA, deficiência de CTLA-4 ou PTPN22); mecanismos precipitantes: mimetismo molecular (identidade antigênica entre epítopos microbianos e peptídeos próprios, como antígenos de *Streptococcus pyogenes* e antígenos cardíacos na Febre Reumática), liberação de antígenos sequestrados por trauma ou infecção tecidual e ativação bystander (*espectador inocente*). Imunodeficiências Primárias (Genéticas/Congênitas: Imunodeficiência Combinada Grave - SCID com defeitos na cadeia $\gamma c$ do receptor de citocinas ou deficiência de adenosina desaminase ADA; Agamaglobulinemia Ligada ao X de Bruton por mutação na tirosina quinase de Bruton Btk com ausência de linfócitos B circulantes; Síndrome de DiGeorge com aplasia tímica congênita) vs. Imunodeficiências Secundárias (Adquiridas: desnutrição calórico-proteica grave, imunossupressão iatrogênica pós-transplante e a infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana HIV-1/AIDS, caracterizada pela depleção progressiva de linfócitos T CD4+ via ligação gp120/CD4 com co-receptores CCR5/CXCR4, levando a infecções oportunistas e neoplasias). Fundamentos da Vacinologia e Imunoprofilaxia Moderna: distinção entre imunização passiva (soroterapia e infusão de anticorpos monoclonais neutralizantes para efeito imediato sem memória) e imunização ativa (indução de resposta adaptativa endógena com formação de linfócitos B e T de memória duradoura e anticorpos protetores); tipos de formulações vacinais: vacinas de microrganismos vivos atenuados, vacinas inativadas por calor/química, vacinas de subunidades e toxoides (tétano e difteria), vacinas conjugadas (antígenos polissacarídicos conjugados a proteínas carreadoras para induzir cooperação T-dependente em lactentes), vacinas de vetores virais recombinantes e as modernas vacinas de RNA mensageiro funcionalizado carreado em nanopartículas lipídicas (LNPs); a biologia dos adjuvantes imunológicos (como sais de alumínio e agonistas sintéticos de TLRs) na estimulação do sinal de perigo e ativação do inflamassoma para amplificar a resposta imune protetora.

10h