Célula de Ensino evolução que gera resultados
Genômica Funcional, Proteômica e Biologia Molecular Oral

Genômica e Proteômica na Pesquisa em Biologia Oral: Sequenciamento de Nova Geração (NGS), Metagenômica, Espectrometria de Massas e Biologia de Sistemas

Formação de pós-graduação avançada dedicada às ciências ômicas de alta resolução aplicadas à cavidade bucal e ciências odontológicas. Explora o sequenciamento de nova geração (NGS) e transcriptômica de célula única (scRNA-seq), a metagenômica shotgun e metatranscriptômica do biofilme oral humano (eHOMD), os mecanismos epigenômicos de metilação do DNA e ncRNAs, a espectrometria de massas tandem quantitativa (LC-MS/MS, TMT, DIA/SWATH), a proteogenômica e modificações pós-traducionais (fosfoproteômica e citrulinação), culminando na biologia de sistemas, redes de interação proteína-proteína (PPI) e validação clínica de biomarcadores de precisão por PRM/MRM.

6 células 60h Pós-Graduação / Especialização Avançada
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Jornada Executiva: Sustentabilidade Estratégica & Gestão Global de Projetos (ESG)

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Alinhamento ONU / Agenda Pós-2030: ODS 7 (Energia Limpa) ODS 9 (Indústria e Infraestrutura) ODS 12 (Consumo e Produção) ODS 13 (Ação Climática) ODS 17 (Parcerias Globais)
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Jornada da trilha

Células de aprendizagem

1

Célula 01: Sequenciamento de Nova Geração (NGS), WGS e Transcriptômica de Célula Única (scRNA-seq) na Cavidade Oral

Estudo teórico, bioinformático e experimental das tecnologias de sequenciamento de DNA e RNA de alto rendimento no complexo oral: 1. A Evolução do Sequenciamento Genômico: da eletroforese capilar de Sanger ao sequenciamento massivo paralelo de segunda geração (Illumina: sequenciamento por síntese SBS com clusters em flow cells reversíveis) e terceira geração (Pacific Biosciences HiFi de moléculas únicas e Oxford Nanopore ONT baseado em corrente iônica através de nanoporos proteicos); 2. Aplicações de WGS (Whole Genome Sequencing) e WES (Whole Exome Sequencing): mapeamento de mutações raras em malformações craniofaciais congênitas e detecção de variantes somáticas (SNVs, pequenas inserções/deleções InDels e variações no número de cópias - CNVs) no Carcinoma Espinocelular Oral (CECO); 3. Transcriptômica Global (Bulk RNA-seq): fluxo de trabalho desde a extração de RNA de alta integridade (RIN > 8,0), enriquecimento de mRNA por captura de caudas poli-A versus ribo-depleção de RNA ribossomal (total RNA-seq), construção de bibliotecas de cDNA pareadas (paired-end), alinhamento contra o genoma humano de referência (GRCh38) com STAR/HISAT2 e normalização estatística de contagens (TPM, FPKM e modelos de dispersão binomial negativa com DESeq2 e edgeR); 4. A Revolução da Transcriptômica de Célula Única (scRNA-seq): superação das limitações do RNA-seq em massa (bulk), que mascara a heterogeneidade fenotípica média; isolamento celular viável a partir de biópsias gengivais e mucosas; tecnologia de microfluídica baseada em gotículas emulsificadas em óleo (plataforma 10x Genomics Chromium); encapsulamento de células individuais com microesferas de gel contendo códigos de barras celulares (*cell barcodes*) e identificadores moleculares únicos (*UMIs*); e 5. Pipeline Bioinformático de scRNA-seq no R (pacote Seurat): controle de qualidade (filtragem de doublets, células apoptóticas com alto percentual mitocondrial > 10% e baixo número de genes), normalização por regressão, seleção de genes de alta variabilidade, redução linear de dimensionalidade (PCA), agrupamento não-supervisionado por grafos de vizinhança (Louvain/Leiden), visualização não-linear por UMAP e t-SNE, e anotação automatizada de clusters celulares através de marcadores canônicos (subpopulações de ceratinócitos basais, fibroblastos gengivais heterogêneos, endotélio e infiltrados de células imunes na saúde e na doença periodontal).

10h
2

Célula 02: Metagenômica Shotgun, Metatranscriptômica e o Microbioma Oral Humano (eHOMD)

Estudo metagenômico, ecológico e bioinformático avançado do microbioma bucal humano: 1. A Evolução da Ecologia Molecular Oral: superação da abordagem restrita por amplificação de regiões hipervariáveis do gene 16S rRNA (V3-V4 via primers universais, limitada ao nível de gênero e enviesada por quimeras de PCR e variações no número de cópias do operon rrn); 2. A Metagenômica Shotgun (Whole Metagenome Shotgun - WMS): sequenciamento direto de todo o DNA metagenômico extraído do biofilme dentário e saliva; capacidade de resolução no nível taxonômico de espécie e cepa (strain-level resolution), caracterização completa do viruloma, plasmídeos e resistoma (genes de resistência a antibióticos - ARGs); 3. O eHOMD (expanded Human Oral Microbiome Database): a base de dados de referência internacional do microbioma oral humano curada pelo Forsyth Institute; taxonomia estruturada de mais de 770 táxons bacterianos orais cultivados e não-cultivados categorizados por números HMT (*Human Microbial Taxon*), genomas de referência anotados e linhagens taxonômicas oficiais; 4. Pipeline Bioinformático de Metagenômica Shotgun: pré-processamento de leituras brutas (controle de qualidade via FastQC, corte de adaptadores e filtragem de qualidade via Trimmomatic/fastp); remoção estrita de contaminação por DNA do hospedeiro humano (alinhamento contra o genoma GRCh38 via Bowtie2); perfil taxonômico direto baseado em marcadores de clado exclusivos (MetaPhlAn / Kraken2 com Bracken); 5. Montagem Metagenômica e Recuperação de Genomas (MAGs): montagem de contigs *de novo* a partir de misturas polimicrobianas complexas (metaSPAdes e MEGAHIT); agrupamento de contigs em bins genômicos baseados em cobertura diferencial e frequência de tetranucleotídeos (*binning* via MetaBAT2, MaxBin2 e DASTool); avaliação de completude e contaminação de MAGs (CheckM); 6. Análise Funcional do Metagenoma (HUMAnN): quantificação de abundância de vias metabólicas e famílias gênicas funcionais (bancos de dados UniRef50/90, MetaCyc e KEGG); e 7. A Metatranscriptômica Oral: o elo entre genoma potencial e atividade funcional real; sequenciamento do RNA total do biofilme (ribo-depleção simultânea de rRNA humano e bacteriano com probe sets dedicados); quantificação dos genes bacterianos que estão ativamente transcritos no microambiente periodontal disbiótico em tempo real (ex.: transcrição ativa de gingipaínas de *P. gingivalis*, leucotoxinas de *Aggregatibacter actinomycetemcomitans* e enzimas de fermentação anaeróbia em bolsas ativas versus sítios dormentes).

10h
3

Célula 03: Epigenômica Oral: Metilação do DNA, Modificações de Histonas e RNAs Não-Codificantes

Estudo teórico, molecular e epigenético da regulação da expressão gênica na cavidade bucal sem alteração na sequência de nucleotídeos: 1. O Conceito de Epigenômica e Memória Celular Epigenética: mecanismos de adaptação tecidual frente a estímulos crônicos orais (tabagismo, etilismo, biofilmes patogênicos bacterianos e estresse oxidativo); 2. A Metilação do DNA na Saúde e Patologia Oral: catálise de transferência de grupos metil para citosinas em dinucleotídeos CpG (formando 5-metilcitosina - 5mC) por DNA metiltransferases de manutenção (DNMT1) e de novo (DNMT3a e DNMT3b); desmetilação ativa oxidativa dependente de enzimas TET (Ten-Eleven Translocation); 3. O Paradoxo da Metilação no Câncer Oral (CECO): hipermetilação aberrante e silenciamento de ilhas CpG nos promotores de genes supressores de tumor essenciais (*CDKN2A* que codifica p16INK4a, *CDH1* que codifica E-caderina e *MGMT* de reparo de DNA), contrastando com a hipometilação global do genoma que gera instabilidade cromossômica e ativação de oncogenes; e hipometilação focal de promotores de citocinas pró-inflamatórias (*IL6, IFNG, TNFA*) em fibroblastos gengivais na periodontite crônica; 4. Metodologias de Mapeamento Epigenômico do DNA: sequenciamento por conversão de bissulfito de sódio (Whole-Genome Bisulfite Sequencing - WGBS e Reduced Representation Bisulfite Sequencing - RRBS) que converte citosinas não-metiladas em uracila/timina preservando 5mC; e microarranjos de metilação de alta densidade (Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip); 5. O Código Epigenético de Modificação de Histonas: dinâmica da cromatina entre estado aberto transcricionalmente ativo (eucromatina) e estado condensado silenciado (heterocromatina); acetilação de caudas de histonas por histona acetiltransferases (HATs) e desacetilação por histona desacetilases (HDACs); marcas de metilação de histonas ativadoras (H3K4me3 em promotores ativos) e repressoras (H3K27me3 catalisada pelo complexo PRC2 e H3K9me3); mapeamento genômico dessas marcas via ChIP-seq (Chromatin Immunoprecipitation Sequencing) e a moderna técnica de baixo input celular CUT&Tag; e 6. O Papel dos RNAs Não-Codificantes Regulatórios: MicroRNAs (miRNAs) salivares e teciduais (miR-21 oncogênico, miR-155 pró-inflamatório, família miR-200 reguladora da transição epitélio-mesênquima); mecanismos de silenciamento pós-transcricional pelo complexo RISC; e Longos RNAs Não-Codificantes (lncRNAs com mais de 200 nucleotídeos, como *HOTAIR*, *MALAT1* e *H19*) que atuam como scaffolds de remodeladores de cromatina e esponjas moleculares de miRNAs (*ceRNAs*) no microambiente oral.

10h
4

Célula 04: Espectrometria de Massas e Proteômica Quantitativa em Fluidos e Tecidos Orais

Estudo analítico, biofísico e bioinformático da proteômica de alta resolução aplicada à saliva, fluido crevicular e tecidos bucais: 1. O Dogma da Proteômica Baseada em Espectrometria de Massas (*Shotgun / Bottom-Up Proteomics*): a transição do transcriptoma (o que a célula planeja fazer) para o proteoma (os efetores funcionais reais da célula); o fluxo canônico: extração de proteínas totais, redução de pontes dissulfeto (DTT), alquilação de cisteínas (iodoacetamida - IAA) e clivagem enzimática altamente específica com tripsina grau sequenciamento (clivagem pós-resíduos de lisina e arginina gerando peptídeos trípticos protonados); 2. A Cromatografia Líquida de Ultra-Alta Eficiência em Nanoescala (nanoLC): separação em fase reversa (colunas C18 capilares de 75 micrometros de diâmetro interno com gradiente de acetonitrila a vazões de 250 a 300 nL/min); 3. Espectrometria de Massas Tandem (MS/MS): a fonte de ionização por nano-eletrospray (**nanoESI** com potencial de 1,8 a 2,2 kV gerando gotas carregadas desolvatadas); analisadores de massas híbridos de ultra-alta resolução: Orbitrap (Thermo) e Q-TOF (Bruker/Sciex); o ciclo analítico de espectrometria: varredura MS1 de alta resolução medindo a razão massa/carga ($m/z$) exata dos íons peptídicos intactos, seleção e isolamento do precursor no quadrupolo, dissociação induzida por colisão com gás inerte (**CID** ou **HCD** - *Higher-energy Collisional Dissociation*) que quebra preferencialmente as ligações peptídicas na espinha dorsal, e detecção MS2 gerando a série fragmentária clássica de íons $b$ (contendo a extremidade N-terminal) e íons $y$ (C-terminal); 4. Modalidades de Aquisição Espectrométrica: Aquisição Dependente de Dados (**DDA - Data-Dependent Acquisition** com seleção estocástica dos N íons precursores mais intensos) versus Aquisição Independente de Dados (**DIA / SWATH-MS - Sequential Window Acquisition of all Theoretical Mass Spectra** com varredura contínua de janelas sequenciais de $m/z$ cobrindo toda a faixa de peptídeos sem viés de seleção estocástica); 5. Estratégias de Quantificação Proteômica: Quantificação Livre de Marcação (**LFQ - Label-Free Quantification** via intensidade de sinal cromatográfico extraído XIC e algoritmos MaxLFQ no MaxQuant) versus Quantificação Isotópica e Isobárica com Marcação Química: **TMT (*Tandem Mass Tags*)** multiplex de até 16-18 canais (marcação de aminas primárias N-terminais com reagentes contendo grupo reativo, balanceador de massa e íon repórter clivado no MS2/MS3); e 6. O Desafio da Saliva e Fluido Crevicular Gengival (FCG): a imensa faixa dinâmica de concentração proteica (mais de 8 ordens de grandeza entre amilase salivar hiperabundante na faixa de mg/mL e citocinas e oncoproteínas na faixa de pg/mL); estratégias analíticas de depletamento por afinidade (imunocromatografia ou precipitação seletiva) para remoção de alfa-amilase e albumina, enriquecendo o proteoma de baixa abundância.

10h
5

Célula 05: Proteogenômica, Modificações Pós-Traducionais (PTMs) e o Secretoma Oral

Estudo avançado da integração trans-ômica proteogenômica, diversidade de modificações pós-traducionais e biologia de vesículas extracelulares: 1. O Conceito e Fluxo de Trabalho da Proteogenômica: a utilização de dados de sequenciamento de RNA (RNA-seq) e mutações genômicas específicas de amostras de pacientes para construir bancos de dados de busca proteômica customizados (Custom FASTA); identificação direta de **peptídeos variantes (*single amino acid variants - SAAVs*)**, produtos de fusões gênicas oncológicas e transcritos de pseudogenes ou regiões não-codificantes que são ativamente traduzidos; 2. O Espectro das Modificações Pós-Traducionais (PTMs) na Cavidade Oral: a imensa diversidade molecular que modula a atividade biológica, localização subcelular e degradação de proteínas; 3. A Fosfoproteômica Global na Biologia Tumoral Oral: regulação de redes de sinalização intracelular por fosforilação transitória de resíduos de serina (S), treonina (T) e tirosina (Y); enriquecimento bioquímico de fosfopeptídeos a partir de digeridos proteicos complexos utilizando **cromatografia de afinidade com íons metálicos imobilizados (Fe-NTA)** e microesferas de dióxido de titânio (**TiO2**); identificação das vias hiperativas de receptores tirosina-quinase (EGFR, c-Met), MAP quinases e via PI3K/Akt/mTOR no carcinoma oral invasivo; 4. Glicoproteômica e a Arquitetura da Mucosa e Saliva: mapeamento de N-glicosilações (ligadas a asparaginas em motivos Asn-X-Ser/Thr) e O-glicosilações densas (ligadas a serina e treonina em mucinas salivares); o papel da **MUC5B** (mucina polimérica de alto peso molecular formadora de gel viscoso lubrificante) e **MUC7** (mucina monomérica de baixo peso molecular com potente ancoragem de sIgA e histatinas); enriquecimento de glicopeptídeos por lectinas e HILIC; 5. A Citrulinação de Proteínas e o Eixo Periodontite-Artrite Reumatoide: a desamidação enzimática irreversível de resíduos de arginina em citrulina gerando alteração conformational de carga neutra; o papel singular da enzima bacteriana **PPAD (*Porphyromonas Peptidylarginine Deiminase*)** secretada por *P. gingivalis*, que citrulina tanto proteínas bacterianas quanto proteínas da matriz extracelular do hospedeiro (colágeno e fibrinogênio), desencadeando a quebra de tolerância imunológica periférica e a geração dos patognomônicos autoanticorpos anti-proteínas citrulinadas (**ACPA**) que atacam a sinóvia articular; e 6. O Secretoma Celular e as Vesículas Extracelulares Orais: caracterização do proteoma solúvel secretado e do proteoma carreado por **exossomos salivares** e vesículas de células-tronco (DPSCs); imunofenotipagem de marcadores tetraspaninas clássicos (**CD9, CD63 e CD81**); e o papel das vesículas como carreadoras de RNAs reguladores e proteoformas biologicamente ativas no diálogo parácrino mucosa-estroma.

10h
6

Célula 06: Biologia de Sistemas, Redes de Interação Molecular e Descoberta de Biomarcadores Translacionais

Estudo computacional, integrativo e translacional da biologia de sistemas e validação clínica de biomarcadores em odontologia e medicina oral: 1. A Filosofia da Biologia de Sistemas (Systems Biology): transição do reducionismo unigênico para a análise de redes biológicas complexas; integração multi-ômica (Genômica, Transcriptômica, Epigenômica, Metagenômica e Proteômica); 2. Análise de Enriquecimento Funcional e Vias Canônicas: Ontologia Gênica (Gene Ontology - **GO** em seus três domínios ortogonais: Processo Biológico, Função Molecular e Componente Celular); bancos de dados de vias metabólicas e de sinalização: **KEGG** (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) e **Reactome**; análises de enriquecimento clássicas (Over-Representation Analysis - ORA baseada na distribuição hipergeométrica) versus **GSEA** (Gene Set Enrichment Analysis baseada no ranking ponderado de toda a lista de transcritos/proteínas sem corte arbitrário); 3. Redes de Interação Proteína-Proteína (PPI Networks): bases de dados de evidências integradas (STRING Database com escores combinados de co-expressão, experimentos biofísicos e mineração de texto; BioGRID e IntAct); análise topológica de redes no software **Cytoscape**: métricas de centralidade de rede (Grau de Conectividade / *Degree*, Centralidade de Proximidade / *Closeness* e Centralidade de Intermediação / *Betweenness Centrality*); identificação de módulos funcionais densamente conectados usando o algoritmo MCODE; e detecção de **Proteínas Centrais (*Hub Proteins / Hub Genes*)** que controlam pontos de estrangulamento da sinalização celular na periodontite e câncer oral; 4. As Fases Regulatórias da Descoberta e Validação de Biomarcadores: as 5 fases consagradas do *Early Detection Research Network* (EDRN do National Cancer Institute): Fase 1 (Identificação Exploratória Imparcial por Ômicas de alta profundidade); Fase 2 (Desenvolvimento e Validação de Ensaio Clínico Analítico); Fase 3 (Estudos Retrospectivos Longitudinais de Validação); Fase 4 (Estudos Clínicos Prospectivos de Rastreamento Populacional); e Fase 5 (Avaliação de Impacto no Desfecho Clínico e Redução de Mortalidade/Morbidade); 5. Validação Dirigida por Espectrometria de Massas Alvo: o padrão-ouro de validação por **Monitoramento de Reação Múltipla (MRM / SRM)** em espectrômetros de triplo quadrupolo (QqQ) e **Monitoramento de Reação Paralela (PRM)** em instrumentos de alta resolução Orbitrap; utilização de peptídeos sintéticos marcados com isótopos pesados estáveis contendo 13C e 15N no C-terminal (técnica **AQUA - Absolute QUAntification**) como padrões internos para quantificação absoluta em fmol/microlitro em fluidos orais; e 6. Avaliação Estatística e Diagnóstica de Precisão: construção de curvas Características de Operação do Receptor (**Curvas ROC - Receiver Operating Characteristic**), cálculo da Área sob a Curva (**AUC**), determinação da sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN) em painéis multiplex salivares e periodontais na era da odontologia de precisão.

10h