Célula de Ensino evolução que gera resultados
Imunologia Oral, Biologia da Mucosa e Inflamação Crônica

Tópicos Atuais em Imunologia Oral: Barreira Mucosa, Tolerância Imune, Eixo Microbioma-Hospedeiro e Respostas Inflamatórias Crônicas

Formação de pós-graduação avançada dedicada aos fundamentos moleculares e clínicos da Imunologia Oral contemporânea. Explora em profundidade a biologia da barreira epitelial e peptídeos antimicrobianos, os mecanismos de tolerância periférica e células T reguladoras mucosas, o modelo do patobionte chave (Keystone Pathogen) na transição eubiose-disbiose, a osteoimunologia e o eixo RANKL/OPG na perda óssea alveolar, a imunopatogênese das doenças vesículo-bolhosas e mucosites autoimunes, e a imunobiologia do envelhecimento (inflammaging), comorbidades sistêmicas e imunoterapias pró-resolução.

6 células 60h Pós-Graduação / Especialização Avançada
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Jornada da trilha

Células de aprendizagem

1

Célula 01: A Barreira Imunológica Mucosa Oral e a Imunidade Inata de Primeira Linha

Estudo aprofundado dos componentes mecânicos, químicos e celulares da barreira imune da mucosa oral: 1. Organização Histológica e Funcional da Mucosa Oral: diferenças entre o epitélio mastigatório ceratinizado (gengiva inserida e palato duro), epitélio de revestimento não-ceratinizado (mucosa jugal, lábio e assoalho) e o epitélio juncional periodontal; 2. O Epitélio Juncional como Ponto Crítico de Vulnerabilidade Imunológica: fixação celular via hemidesmossomos e lâmina basal interna, amplo espaço intercelular com reduzida expressão de desmossomos e permeabilidade transitória permitindo o fluxo contínuo de exsudato tecidual; 3. Junções Intercelulares de Oclusão e Adesão: a ultraestrutura das tight junctions (ocludinas, claudinas-1, -4 e JAM-A) e zônula de adesão (E-caderina) na contenção de macromoléculas microbianas; 4. Arsenal Bioquímico de Peptídeos Antimicrobianos (AMPs): famílias das defensinas humanas alfa (HNPs 1-4 originadas dos grânulos primários dos neutrófilos) e beta (hBD-1 constitutiva, hBD-2 e hBD-3 induzíveis por ceratinócitos), a catelicidina humana LL-37 e as histatinas salivares (Hst-1, Hst-3 e Hst-5 com potente ação antifúngica e cicatrizante epitelial); 5. O Fluido Crevicular Gengival (FCG) e o Trânsito Fisiológico de Neutrófilos (PMNs): o constante gradiente quimiotático mediado por CXCL8 (IL-8) e fragmentos de complemento que mobiliza neutrófilos da vasculatura do plexo subgengival para o sulco gengival, formando o 'muro protetor' fagocítico; 6. Receptores de Reconhecimento de Padrões (PRRs): Receptores Toll-like de membrana (TLR2 para lipoproteínas e ácido lipoteicoico; TLR4 para lipopolissacarídeo bacteriano - LPS; TLR5 para flagelina) e endossomais (TLR9 para DNA bacteriano CpG não-metilado); Receptores NOD-like citosólicos (NOD1 e NOD2); e 7. O Inflamassoma NLRP3 na Mucosa Oral: montagem macromolecular do complexo NLRP3-ASC, clivagem proteolítica de pró-caspase-1 em caspase-1 ativa, processamento pós-traducional de pró-IL-1beta e pró-IL-18 em suas formas biologicamente ativas e indução de piroptose mediada por gasdermina-D.

10h
2

Célula 02: Tolerância Imunológica Oral, Homeostase e Células Apresentadoras de Antígenos

Estudo teórico, celular e molecular dos mecanismos de tolerância imunológica periférica e homeostase da mucosa oral: 1. O Paradoxo da Tolerância Mucosa Oral: capacidade do sistema imune de manter uma estrita anergia/não-responsividade inflamatória contra quatrilhões de antígenos alimentares inócuos e bactérias simbióticas, preservando a prontidão citotóxica contra patógenos invasores; 2. Subpopulações de Células Apresentadoras de Antígenos (APCs) na Mucosa Oral: Células Dendríticas Mieloides convencionais (cDCs CD11c+ CD103+ tolerogênicas); Células de Langerhans intraepiteliais (CD1a+ Langerina+ / CD207+ dotadas de grânulos de Birbeck que capturam antígenos luminais através de extensões dendríticas paracelulares); e Macrófagos da Lâmina Própria (CD68+ CD163+ com fenótipo M2 pró-resolutivo e alta capacidade fagocítica não-inflamatória); 3. Diferenciação e Plasticidade dos Linfócitos T Reguladores (Tregs): geração de Tregs induzidos no tecido mucoso (pTregs / iTregs CD4+ CD25+ FoxP3+ Helios-) sob controle epigenético do locus FoxP3 (desmetilação do enhancer CNS1); 4. Citocinas Imunossupressoras Centrais: Fator de Crescimento Transformador Beta (TGF-beta) e Interleucina-10 (IL-10); supressão de células dendríticas via CTLA-4 e degradação de ATP pró-inflamatório em adenosina imunossupressora pelas ectoenzimas CD39 e CD73; 5. O Tecido Linfoide Associado à Mucosa Bucal e Faríngea: organização do anel linfático de Waldeyer (tonsilas palatinas, faríngeas e linguais) e agregados linfoides submucosos (MALT / NALT); 6. A Imunoglobulina A Secretora (sIgA): síntese plasmocitária dimérica com cadeia J (J-chain), transcitose basolateral mediada pelo Receptor de Imunoglobulina Polimérica (pIgR) em células epiteliais acinares e clivagem do Componente Secretor (SC); e 7. Mecanismos de Imunoinclusão (Immune Exclusion): neutralização de toxinas, inibição de adesão bacteriana e depuração mucociliar sem ativação da cascata do complemento e sem recrutamento lesivo de neutrófilos.

10h
3

Célula 03: O Eixo Microbioma-Hospedeiro, Eubiose e a Hipótese do Patobionte Chave (Keystone Pathogen)

Estudo ecológico, metagenômico e molecular da dinâmica entre microbioma bucal e imunidade inata: 1. A Ecologia do Biofilme Oral e a Homeostase Simbiótica (Eubiose): interações comensais entre gêneros Streptococcus (S. oralis, S. mitis), Actinomyces e Veillonella; mecanismos benéficos do microbioma comensal na regulação tônica da expressão de AMPs e prevenção de colonização exógena; 2. O Conceito de Disbiose Inflamatória e a Transição Polimicrobiana: superação do modelo clássico mono-infeccioso de Koch; a periodontite e as doenças associadas a biofilmes como infecções comunitárias polimicrobianas sinérgicas; 3. A Hipótese do Patobionte Chave (Keystone-Pathogen Hypothesis de Hajishengallis e Darveau): a premissa revolucionária de que microrganismos de baixíssima abundância numérica (< 1-2% da comunidade) podem orquestrar a reestruturação ecológica de todo o biofilme e deflagrar inflamação tecidual destrutiva; 4. Os Fatores de Virulência Imunorregulatórios de Porphyromonas gingivalis: síntese e secreção de cisteíno-endopeptidases especializadas (gingipaínas Arg-específicas RgpA e RgpB, e Lys-específica Kgp); fímbrias Mfa1 e FimA; lipopolissacarídeo heterogêneo atípico com lipid A penta- e tetra-acilado (antagonista ou ativador parcial de TLR4); 5. A Subversão Molecular da Imunidade Inata pelo Crosstalk C5aR-TLR2: clivagem direta do componente C5 do sistema complemento pelas gingipaínas, liberando altas concentrações do anafilatoxina C5a no microambiente subgengival; acoplamento sinérgico entre o receptor C5aR1 (CD88) acoplado à proteína Gi e o receptor TLR2 heterodimerizado com TLR1; 6. Clivagem Seletiva da Proteína MyD88 e Ativação da Via PI3K: o crosstalk C5aR-TLR2 induz a degradação proteassomal da proteína adaptadora MyD88 em macrófagos, bloqueando a via antimicrobiana clássica dependente de Smad/MyD88, enquanto ativa paralelamente a via Mal/TIRAP-PI3K; 7. Bloqueio da Fagocitose e Alimentação da Disbiose: inibição da maturação do fagolisossomo com sobrevivência intracelular do patobionte, acompanhada de quimiotaxia e ativação hipertrofiada e frustrada de neutrófilos; a inflamação destrutiva crônica resultante degrada colágeno e tecidos periodontais, liberando hemina, ferro e peptídeos teciduais que servem de combustível metabólico para o crescimento desproporcional do complexo vermelho anaeróbio assacarolítico.

10h
4

Célula 04: Respostas T Auxiliares (Th1, Th2, Th17), Osteoimunologia e Reabsorção Óssea Alveolar

Estudo teórico, imunocitológico e biofísico das respostas adaptativas T auxiliares e da osteoimunologia periodontal: 1. Polarização de Linfócitos T Auxiliares na Lâmina Própria Gengival: a evolução histórica dos paradigmas imunopatológicos Th1 versus Th2 e a descoberta contemporânea da linhagem Th17; 2. O Perfil Th1 e a Imunidade Celular: indução por IL-12 e IFN-gamma, expressão do fator T-bet, recrutamento de macrófagos M1 e ativação de mecanismos microbicidas; 3. O Eixo Th17 e a Hiperinflamação Tecidual: diferenciação orquestrada por TGF-beta, IL-6, IL-1beta e mantida por IL-23; expressão do fator de transcrição mestre RORgammat; síntese massiva de citocinas efetoras IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22; 4. Ação Pleiotrópica de IL-17 no Microambiente Oral: recrutamento maciço de neutrófilos via quimiocinas CXCL1, CXCL2 e CXCL8, indução de metaloproteinases da matriz (MMP-1, MMP-8, MMP-13) em fibroblastos gengivais e sobrecarga de destruição tecidual; 5. O Surgimento da Osteoimunologia: o campo interdisciplinar que investiga as intrincadas redes moleculares compartilhadas entre os sistemas imune e ósseo; 6. A Tríade Canônica RANKL / RANK / Osteoprotegerina (OPG): o Receptor Ativador do Fator Nuclear kappa B Ligante (RANKL, membro da superfamília do TNF expresso em formas transmembrana e solúvel); o receptor RANK presente na superfície de pré-osteoclastos monocíticos CD14+; e a Osteoprotegerina (OPG), receptor-isca (decoy receptor) solúvel secretado por osteoblastos e fibroblastos que se liga avidamente ao RANKL, impedindo sua ligação ao RANK; e 7. A Cascata de Sinalização da Osteoclastogênese: a ligação de RANKL ao RANK recruta proteínas adaptadoras TRAF6, ativando as vias NF-kappa B, MAP quinases (p38, JNK, ERK) e desencadeando a indução e autoamplificação do fator de transcrição mestre osteoclástico NFATc1; fusão de monócitos em osteoclastos maduros multinucleados dotados de borda em escova (ruffled border), secreção ácida de H+ via bomba H+-ATPase vacuolar, liberação de fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP) e catepsina K com reabsorção da matriz mineral e colágena do osso alveolar maxilar e mandibular.

10h
5

Célula 05: Doenças Imunomediadas da Cavidade Oral e Respostas Autoimunes

Estudo aprofundado da imunopatogênese celular e humoral de doenças autoimunes e imunomediadas da cavidade oral: 1. A Quebra da Autotolerância na Mucosa Oral: fatores genéticos (alelos HLA-DRB1*04 e DQB1*05), mimetismo molecular e falência de mecanismos de seleção tímica e controle periférico por Tregs; 2. O Pênfigo Vulgar (PV): quebra de autotolerância humoral com síntese de autoanticorpos patogênicos IgG (subclasses IgG4 e IgG1) direcionados contra desmogleína 3 (Dsg3) e desmogleína 1 (Dsg1); mecanismos biofísicos de desestruturação desmossômica: impedimento estérico, fosforilação de p38 MAPK e translocação de desmoplacina com perda de adesão interceratinocítica (**acantólise**); clivagem intraepitelial suprabasal, formação de vesículas frágeis, sinal de Nikolsky positivo e padrão de Imunofluorescência Direta (IFD) intraepitelial pericelular em teia de aranha (fishnet pattern); 3. O Penfígoide das Membranas Mucosas (PMM / Cicatricial): doença bolhosa autoimune caracterizada por autoanticorpos contra proteínas do complexo de adesão da membrana basal: antígeno do penfígoide bolhoso 180 (BP180 / Colágeno XVII, epítopo NC16A) e laminina-332 (epiligrina); ativação da via clássica do complemento com clivagem subepitelial completa, formação de bolhas densas e tensas, gengivite descamativa crônica e risco grave de cicatrização retrátil com sinéquias conjuntivais e estenose laringotraqueal; IFD linear e contínua ao longo da zona da membrana basal (BMZ); 4. O Líquen Plano Oral (LPO): patologia inflamatória crônica mediada por imunidade celular T; reconhecimento de autoantígenos alterados em ceratinócitos basais restritos a HLA de classe I; infiltração densa de linfócitos T citotóxicos CD8+ e células Th1 na lâmina própria superficial em faixa contínua subepitelial (band-like infiltrate); desgranulação de perforinas e granzima B com apoptose em massa de ceratinócitos basais gerando **corpos coloides de Civatte** e destruição da membrana basal; 5. Estomatite Aftosa Recorrente (EAR): etiologia multifatorial associada a hiper-reatividade de citocinas Th1/Th17 (TNF-alpha, IL-1beta); e 6. Manifestações Orais de Doenças Autoimunes Sistêmicas: Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES com lesões em placa ceratótica e vasculite) e Síndrome de Sjögren (autoimunidade epitelial exócrina com infiltrado linfocitário focal periductal nas glândulas salivares menores, xerostomia severa e autoanticorpos anti-Ro/SSA e anti-La/SSB).

10h
6

Célula 06: Imunobiologia do Envelhecimento (Immunosenescence), Inflamação Sistêmica e Imunoterapia Oral

Estudo translacional, biogerontológico e terapêutico das alterações imunes no envelhecimento e fronteiras de tratamento: 1. Imunossenescência Oral e Mucosa: involução tímica, declínio na diversidade do repertório clonal de linfócitos T virgens e acúmulo de células T de memória senescentes exaustas (CD28-negativas); disfunção funcional de neutrófilos senescentes (quimiotaxia imprecisa, redução na capacidade fagocítica bacteriana mas aumento paradoxal na liberação descontrolada de enzimas líticas e estresse oxidativo); 2. O Conceito de Inflammaging: inflamação estéril crônica sistêmica de baixo grau impulsionada pelo envelhecimento biológico e pelo acúmulo de células senescentes expressando o Fenótipo Secretor Associado à Senescência (**SASP** - produção contínua de IL-6, TNF-alpha, IL-1beta, CXCL8 e metaloproteinases MMP-8 e MMP-9 na cavidade bucal e circulação); 3. O Elo Bidirecional Boca-Organismo e Comorbidades Sistêmicas: a periodontite crônica grave como fonte permanente de bacteremia subclínica intermitente e endotoxemia por lipopolissacarídeo (LPS); disseminação hematogênica de citocinas inflamatórias ativando o endotélio vascular; potenciação da formação e instabilização de placas de ateroma na aterosclerose; indução de resistência periférica à insulina e descompensação glicêmica no diabetes mellitus tipo 2; geração de anticorpos anti-proteínas citrulinadas (ACPA) em artrite reumatoide estimulada pela enzima peptidilarginina deiminase bacteriana (PPAD de P. gingivalis); e translocação bacteriana para a barreira hematoencefálica contribuindo para a neuroinflamação na Doença de Alzheimer; 4. Resolução Ativa da Inflamação: superação do conceito de que a inflamação cessa por mero decaimento passivo de mediadores pró-inflamatórios; o processo biológico ativo coordenado por **Mediadores Pró-Resolução Especializados (SPMs - Specialized Pro-Resolving Mediators)** derivados de ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 e ômega-6: Resolvinas da série E (RvE1 e RvE2) e série D (RvD1 e RvD2), Protectinas (PD1) e Maresinas (MaR1); 5. Mecanismo de Ação dos SPMs no Microambiente Periodontal: parada de influxo adicional de neutrófilos, estímulo maciço à **eferocitose** (fagocitose silenciosa de neutrófilos apoptóticos por macrófagos M2 pró-resolutivos), ativação de regeneração tecidual e cicatrização periodontal sem induzir imunossupressão sistêmica; e 6. Fronteiras da Imunoterapia Oral Contemporânea: utilização de anticorpos monoclonais neutralizadores (anti-IL-6R tocilizumabe, anti-TNF-alpha infliximabe/adalimumabe, e inibidores de RANKL denosumabe); terapia celular avançada com células-tronco mesenquimais da polpa e ligamento periodontal (hPDLSCs) com propriedades imunomoduladoras; probióticos orais de precisão restauradores de eubiose e vacinas orais em desenvolvimento contra alvos antigênicos selecionados de patobiontes.

10h