Microaula em Método CELULA • Prévia Aberta

<p>Estudo minucioso dos fundamentos genéticos, estruturais e bioquímicos do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC em mamíferos, denominado complexo HLA no genoma humano) e das vias de processamento e apresentação de peptídeos antigênicos para linfócitos T. A genética do locus HLA humano no cromossomo 6: região de Classe I (genes clássicos altamente polimórficos HLA-A, HLA-B e HLA-C), região de Classe II (pares de genes para as cadeias alfa e beta de HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR) e região de Classe III (genes para componentes do complemento C2, C4, Fator B e citocinas TNF-$\alpha$ e linfotoxina). Conceito genético de herança codominante e polimorfismo extremo: centenas de alelos distintos presentes na população humana, concentrados especialmente nos resíduos que revestem a fenda de ligação ao peptídeo, garantindo a capacidade da espécie de responder a uma diversidade virtualmente ilimitada de patógenos. Arquitetura estrutural das moléculas de MHC: a) Molécula de MHC de Classe I: composta por uma cadeia pesada polimórfica $\alpha$ (com domínios $\alpha_1, \alpha_2, \alpha_3$) ancorada à membrana, associada de forma não covalente à cadeia invariante solúvel $\beta_2$-microglobulina (codificada no cromossomo 15); sua fenda de ligação é fechada em ambas as extremidades, acomodando estritamente peptídeos curtos de 8 a 10 aminoácidos; expressa universalmente em quase todas as células nucleadas do organismo; b) Molécula de MHC de Classe II: composta por duas cadeias transmembrana polimórficas (cadeia $\alpha$ com domínios $\alpha_1, \alpha_2$ e cadeia $\beta$ com domínios $\beta_1, \beta_2$); sua fenda de ligação é aberta em ambas as extremidades, permitindo a ancoragem de peptídeos maiores de 13 a 25 aminoácidos; sua expressão basal é restrita às Células Apresentadoras de Antígenos Profissionais (APCs: células dendríticas, macrófagos e linfócitos B). A Via Citosólica / Endógena de Processamento Antigênico (associada ao MHC Classe I): antígenos intracelulares (proteínas virais sintetizadas no citoplasma ou proteínas aberrantes tumorais) são marcados por ubiquitina e degradados pelo complexo proteassomal (ou imunoproteassoma induzido por IFN-$\gamma$); os peptídeos gerados são translocados ativamente para a luz do retículo endoplasmático rugoso pelo Transportador Associado ao Processamento Antigênico (TAP-1 e TAP-2 dependente de ATP); no lúmen do retículo, a cadeia pesada $\alpha$ do MHC I é montada com auxílio de chaperonas (calnexina, calreticulina, ERp57) e acoplada ao TAP através da tapasina; após o encaixe estável do peptídeo antigênico na fenda, o complexo ternário (MHC-I / $\beta_2$m / Peptídeo) transita pelo complexo de Golgi e é exposto na superfície para reconhecimento por linfócitos T CD8+. A Via Endocítica / Exógena de Processamento Antigênico (associada ao MHC Classe II): antígenos extracelulares são capturados por endocitose, pinocitose ou fagocitose por APCs e direcionados a endossomos que se acidificam progressivamente; proteases ácidas (catepsinas) degradam as proteínas em fragmentos peptídicos; simultaneamente, no retículo endoplasmático, as cadeias $\alpha$ e $\beta$ do MHC II são sintetizadas e sua fenda é protegida pela Cadeia Invariante (Ii), que impede a ligação promíscua de peptídeos endógenos e direciona o complexo aos endossomos tardios (compartimento MIIC); nos endossomos, a cadeia Ii é clivada enzimaticamente restando apenas um pequeno peptídeo ocupando a fenda, denominado CLIP (*Class II-associated Invariant Chain Peptide*); a molécula acessória não polimórfica HLA-DM catalisa a remoção de CLIP e estabiliza o MHC II até que um peptídeo antigênico de alta afinidade se encaixe na fenda; o complexo estável pMHC-II migra para a membrana plasmática para ser apresentado a linfócitos T auxiliares CD4+. O mecanismo especial da Apresentação Cruzada (*Cross-presentation*): capacidade exclusiva de células dendríticas convencionais (especialmente a linhagem cDC1 dependente do fator Batf3) de capturar antígenos exógenos (como restos celulares de células infectadas por vírus ou células neoplásicas) e desviar esses peptídeos para a via do MHC Classe I citosólico, viabilizando o *priming* inicial e a geração de respostas citotóxicas por linfócitos T CD8+ virgens contra patógenos que não infectam diretamente a célula dendrítica.</p>

Estudo minucioso dos fundamentos genéticos, estruturais e bioquímicos do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC em mamíferos, denominado complexo HLA no genoma humano) e das vias de processamento e apresentação de peptídeos antigênicos para linfócitos T. A genética do locus HLA humano no cromossomo 6: região de Classe I (genes clássicos altamente polimórficos HLA-A, HLA-B e HLA-C), região de Classe II (pares de genes para as cadeias alfa e beta de HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR) e região de Classe III (genes para componentes do complemento C2, C4, Fator B e citocinas TNF-$\alpha$ e linfotoxina). Conceito genético de herança codominante e polimorfismo extremo: centenas de alelos distintos presentes na população humana, concentrados especialmente nos resíduos que revestem a fenda de ligação ao peptídeo, garantindo a capacidade da espécie de responder a uma diversidade virtualmente ilimitada de patógenos. Arquitetura estrutural das moléculas de MHC: a) Molécula de MHC de Classe I: co...