Microaula em Método CELULA • Prévia Aberta

<p>Estudo minucioso da imunidade humoral mediada por Linfócitos B: ontogenia celular, estrutura e genética das imunoglobulinas, a complexa arquitetura e dinâmica funcional dos centros germinativos e os mecanismos de maturação de afinidade, recombinação de troca de isotipo (CSR) e diferenciação terminal em plasmócitos secretores e células B de memória. A ontogenia dos linfócitos B na medula óssea: estágios pró-B e pré-B com recombinação sequencial dos segmentos gênicos V, D e J da cadeia pesada de imunoglobulina ($IgH$) catalisada pelas recombinases RAG-1 e RAG-2; teste funcional da cadeia pesada $\mu$ montada com uma cadeia leve substituta invariante (VpreB e $\lambda5$) formando o complexo pré-BCR associado às moléculas sinalizadoras transmembrana Ig$\alpha$ (CD79a) e Ig$\beta$ (CD79b); recombinação posterior dos loci da cadeia leve (primeiro $\kappa$, depois $\lambda$ caso haja insucesso); expressão na superfície de IgM monomérica de membrana (linfócito B imaturo); testes de tolerância central na medula óssea: autoantígenos multivalentes ligam-se fortemente ao BCR induzindo seleção negativa por apoptose clonal, anergia ou Edição de Receptor (processo singular de reativação das enzimas RAG para novo rearranjo no locus da cadeia leve); linfócitos B imaturos que superam a tolerância co-expressam IgM e IgD na superfície por splicing alternativo de RNA e migram para o baço e linfonodos como linfócitos B maduros virgens (*naive*). A estrutura química tridimensional dos anticorpos: moléculas monoméricas em forma de Y compostas por duas cadeias pesadas idênticas ($H$) e duas cadeias leves idênticas ($L$) unidas por pontes dissulfeto; divisão funcional em fragmento Fab (*Fragment antigen-binding*, contendo as regiões variáveis $V_H$ e $V_L$ e as Regiões Determinantes de Complementaridade CDR1, CDR2 e CDR3 que compõem o parátopo específico de encaixe com o epítopo antigênico) e fragmento Fc (*Fragment crystallizable*, composto pelas regiões constantes $C_H2, C_H3$ e $C_H4$, responsável pelas funções efetoras biológicas: fixação de C1q do complemento e ligação a receptores Fc$\gamma$R, Fc$\alpha$R e Fc$\varepsilon$R em células fagocíticas e inflamatórias). As cinco classes e isotipos de anticorpos: 1) IgM: monômero de membrana no BCR e pentâmero solúvel de alta avidez unido por cadeia J na circulação, primeiro anticorpo produzido na resposta primária e potente fixador da via clássica do complemento; 2) IgD: expressa quase que exclusivamente na membrana de células B virgens como receptor; 3) IgG: principal imunoglobulina do plasma (75% a 80% do total) com quatro subclasses (IgG1 a IgG4); meia-vida prolongada de 21 a 28 dias garantida pela reciclagem endossomal mediada pelo receptor Fc neonatal (FcRn); única imunoglobulina que atravessa a barreira placentária materna conferindo imunidade passiva natural ao feto; atua em opsonização para fagocitose, neutralização de toxinas e vírus, e Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos (ADCC) mediada por células NK via Fc$\gamma$RIII (CD16); 4) IgA: monômero no soro e dímero unido por cadeia J e Componente Secretor nas mucosas (saliva, lágrimas, leite materno e secreções gastrointestinais e respiratórias), proporcionando imunidade neutralizante estéril de barreira sem deflagrar inflamação tecidual lítica; 5) IgE: concentração sérica basal vestigial; liga-se com altíssima afinidade ao receptor Fc$\varepsilon$RI em mastócitos e basófilos teciduais, atuando como gatilho imediato de desgranulação de histamina na presença do antígeno alergênico e imunidade contra helmintos. Respostas humorais T-independentes (antígenos polissacarídicos bacterianos multivalentes com entrecruzamento de múltiplos BCRs, gerando anticorpos de baixa afinidade, estritamente IgM, sem centro germinativo e sem memória clássica) vs. Respostas T-dependentes (antígenos proteicos processados que exigem interação cooperativa física entre linfócito B e linfócito T follicular helper - Tfh via ligante CD40L ligando-se ao receptor CD40 na célula B). A dinâmica do Centro Germinativo nos folículos linfoides: migração de células B ativadas e formação da Zona Escura (proliferação intensa de centroblastos e ação da enzima Desaminase de Citidina Induzida por Ativação - AID, que introduz mutações pontuais aleatórias nas regiões variáveis dos genes de imunoglobulinas através do processo de Hipermutação Somática) e migração para a Zona Clara (onde os centrócitos mutados competem por antígenos retidos em Células Dendríticas Foliculares - FDCs; centrócitos cujos receptores adquiriram maior afinidade recebem sinais de sobrevivência dos linfócitos Tfh, promovendo a Maturação de Afinidade do anticorpo); sob influência de citocinas Tfh (IFN-$\gamma$, IL-4, TGF-$\beta$), a enzima AID catalisa a Recombinação de Troca de Classe (CSR), trocando a porção constante $C_\mu$ por $C_\gamma, C_\alpha$ ou $C_\varepsilon$ sem alterar o parátopo antigênico da região variável; diferenciação final em plasmócitos de longa sobrevida na medula óssea e células B de memória periféricas com resposta secundária caracterizada por menor período de latência, títulos muito superiores e anticorpos IgG/IgA de altíssima afinidade.</p>

Estudo minucioso da imunidade humoral mediada por Linfócitos B: ontogenia celular, estrutura e genética das imunoglobulinas, a complexa arquitetura e dinâmica funcional dos centros germinativos e os mecanismos de maturação de afinidade, recombinação de troca de isotipo (CSR) e diferenciação terminal em plasmócitos secretores e células B de memória. A ontogenia dos linfócitos B na medula óssea: estágios pró-B e pré-B com recombinação sequencial dos segmentos gênicos V, D e J da cadeia pesada de imunoglobulina ($IgH$) catalisada pelas recombinases RAG-1 e RAG-2; teste funcional da cadeia pesada $\mu$ montada com uma cadeia leve substituta invariante (VpreB e $\lambda5$) formando o complexo pré-BCR associado às moléculas sinalizadoras transmembrana Ig$\alpha$ (CD79a) e Ig$\beta$ (CD79b); recombinação posterior dos loci da cadeia leve (primeiro $\kappa$, depois $\lambda$ caso haja insucesso); expressão na superfície de IgM monomérica de membrana (linfócito B imaturo); testes de tolerânc...